Metastasis

文献分享 JOJO 2023-10-18

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"Metastasis, the growth of cancer cells in organs distant from the one in which they originated, is the ultimate and most lethal manifestation of cancer."



目录


一、研究团队

1. The Karuna Ganesh Lab


图片描述

The Ganesh lab focuses on understanding the molecular mechanisms that underlie the emergence of regenerative plasticity during metastasis.

"Cell", "Clin Cancer Res", "Cell Stem Cell"

"Nat Cancer", "Nat Med"



Recent findings have started to define the sources, phenotypic properties, hosting niches, and signaling pathways that support the survival, self-renewal, dormancy, and reactivation of cancer cells that initiate metastasis:
——metastatic stem cells(MetSC) / Cancer stem cell(CSC). [1]


2. 纪念斯隆-凯特琳癌症中心

纪念斯隆-凯特林癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)也称纽约肿瘤医院,成立于1884年,是一所集癌症的治疗和研究于一体的私立癌症中心。根据《美国新闻与世界报道(US News & World Report)》的报道,MSKCC在25余年来一直稳居美国最佳医院癌症专科排行榜前两名,同时也是全美知名儿童癌症治疗医院之一。

MSKCC致力研究人类肿瘤的发病机理,是手术、放疗和化疗研究与治疗的领军力量;也是最早开始免疫疗法相关研究的研究中心;还是首个专门致力于研究癌症的精神影响、癌症疼痛的缓解以及遗传咨询等服务的机构[2]



二、简介(要点记录)


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图一 转移级联示意简图


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图二 胰腺癌肿瘤微环境

放疗:放射治疗简称放疗,是通过放射线杀灭肿瘤细胞的一种手段,属于局部治疗方法
化疗:化疗是化学药物治疗的简称,通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是一种全身治疗方法,无论采用什么途径给药(口服、静脉和体腔给药等),化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。

与放疗相比,化疗的应用有局限性。患者身体情况太差或者年龄太大一般不能选择化疗者,有严重器官功能障碍者(如严重肝肾功能障碍等)也不能选择化疗。早期癌症(如原位癌和Ⅰ期癌症)已经成功手术切除的病例一般不需要化疗。

免疫治疗:肿瘤的免疫治疗就是利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞。与传统的治疗方式不同,它并不直接针对肿瘤,而是动员人体自身免疫系统参与攻击。不过,被激活的免疫细胞除了攻击癌细胞,也有可能攻击自身正常细胞,产生暂时的自身免疫疾病,比如皮疹、肠炎、腹泻、肝损害等。(原发性耐药和继发性耐药)

细胞免疫疗法:把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造,让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力,改造后的免疫细胞回输到患者体内后,它们会定向消灭癌细胞。
免疫检查点抑制剂:免疫细胞会产生抑制自身作用的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制,抑制免疫细胞,从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物,可解除这种抑制作用,让免疫细胞重新激活工作,消灭癌细胞。

靶向治疗:靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

同一种肿瘤患者不一定可以采用同一种靶向药,采用同一种靶向药治疗的患者的获益可能也不一样。能不能用靶向药、适用哪一种靶向药,大部分需要根据基因检测或免疫组化检测的结果来匹配相应的靶向药。[3]


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图三 循环肿瘤细胞捕获、分析


三、转移的多个阶段


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图四 转移三阶段

  • Dormant tumor cells are characterized by cell cycle arrest in G0/G1 phase as well as a low metabolism, and are refractive to common chemotherapy, giving rise to metastasis. Despite these features, the cells retain their ability to proliferate when conditions improve[6].
  • Circulating tumor cells (CTCs): Tumor cells leave the primary tumor and enter the circulation. Once there, they are called circulating tumor cells[7].
  • Disseminated tumor cells (DTCs): A fraction of CTCs are capable of entering distant sites and persisting as disseminated tumor cells[7:1].


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图五 转移级联反应中的步骤

  • Metathelial-initiating cells (MICs):大多数离开原发肿瘤的癌细胞无法在系统免疫防御下生存并被清除。在转移的隐匿阶段存活并保留肿瘤再生能力的癌细胞被称为转移起始细胞。[8]
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图六 肿瘤细胞动态变化


四、癌症转移的原理


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图七 肿瘤转移的原理

1. 原理一:遗传选择

Genetic selection means the use of a condition (e.g., growth medium, temperature, or other) under which cells or organisms possessing the selected genotype can grow, and those not possessing the selected genotype cannot.[9]


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图八 肿瘤进化的模型


2. 原理二:癌细胞可塑性

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图九 MICs的高可塑性

在体内平衡过程中,组织特异性干细胞不断产生传递放大的祖细胞和成熟分化的细胞。当组织损伤时,分化的上皮细胞去分化重新进入组织,形成类似胎儿的、损伤相关的瞬时祖细胞状态,这些祖细胞可以分化为组织干细胞,然后分化为不同的细胞,恢复上皮完整性。


3. 原理三:转移过程中发育和再生方案的共同选择


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图十 转移过程中发育和再生方案的共同选择


4. 原理四:免疫逃逸


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图十一 转移肿瘤免疫微环境

淋巴结定植,可以通过诱导肿瘤特异性 T 调节细胞、增加巨噬细胞上的 PD-L1 表达,以及将树突细胞从迁移亚型转变为驻留亚型,从而改变全身免疫反应。

注射了淋巴结肿瘤供体白细胞的肿瘤移植小鼠,更容易发生肺转移。


5. 原理五:癌细胞休眠



6. 原理六:转移的器官特异性适应


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图十二 转移的器官特异性适应

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图十三 原发性和转移性脑肿瘤TME


7. 原理七:影响癌细胞的系统宏观环境


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图十四 肿瘤内的细菌诱导了免疫浸润和抗肿瘤反应


8. 原理八:治疗耐受


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图十五 转移性疾病治疗策略


五、新观点


  1. Metastasis Stem Cells (MetScs) ↩︎

  2. 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 - 美国No.1癌症治疗中心 ↩︎

  3. 一文看懂放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗 ↩︎

  4. Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25,000 patients ↩︎

  5. Biology, vulnerabilities and clinical applications of circulating tumour cells ↩︎

  6. Dormant tumor cells ↩︎

  7. CTCs & DTCs ↩︎ ↩︎

  8. Metathelial-initiating cells (MICs) ↩︎

  9. Genetic selection ↩︎